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主要組織相容性復合體
具有免疫生理功能的基因群
主要組織相容性復合體( major histocompatibility complex，MHC) 是一組編碼動(dòng)物主要組織相容性抗原的基因群的統稱(chēng)。人類(lèi)的MHC位于人的6號染色體短臂上，小鼠的MHC位于小鼠的17號染色體上。MHC的長(cháng)度大約為4×10^6bp。人類(lèi)的MHC也叫做HLA(human leukocyte antigen,HLA)復合體。小鼠的MHC則被稱(chēng)為H-2基因。由于MHC的多基因特性，依據其編碼分子的結構、組織分布與功能差異，可分為MHC I類(lèi)、MHC II類(lèi)、MHC III類(lèi)基因，分別編碼MHC I類(lèi)分子、MHC II類(lèi)分子、MHC III類(lèi)分子。人類(lèi)的MHC產(chǎn)物通常被稱(chēng)為HLA (human leukocyte antigen，HLA)，即人類(lèi)白細胞抗原。
MHC的兩個(gè)重要特性是其多基因性與高度多態(tài)性，由此造成每一種屬的每一個(gè)體都有其特有的一套MHC分子。
發(fā)現MHC
在哺乳動(dòng)物不同個(gè)體間進(jìn)行皮膚移植時(shí)出現的排斥反應，具有記憶性、特異性和可轉移性等免疫反應的基本特征，故從20世紀40年代起就確認移植排斥反應是一種典型的免疫現象。引起排斥反應的抗原稱(chēng)移植抗原（transplantation antigen）或組織相容性抗原（histocompatibility antigen）。此等抗原存在于細胞表面，無(wú)器官特異性，不同個(gè)體間其抗原特異性互不相同，但同卵雙生及純系動(dòng)物不同個(gè)體之間，其抗原特異性完全一致。組織相容性抗原包括多種復雜的抗原系統。凡能引起快而強的排斥反應者稱(chēng)為主要組織相容性抗原系統，引起慢而弱的排斥反應者稱(chēng)為次要組織相容性抗原系統。若供者、受者雙方的多個(gè)次要組織相容性抗原不匹配，同樣會(huì )迅速發(fā)生明顯的排斥反應。
現已證明，MHC不僅控制著(zhù)同種移植排斥反應，更重要的是與機體免疫應答、免疫調節及某些病理狀態(tài)的產(chǎn)生均密切相關(guān)。因此，MHC的完整概念是指脊椎動(dòng)物某一染色體上編碼主要組織相容性抗原、控制細胞間相互識別、調節免疫應答的一組緊密連鎖基因群。
MHC分子
1、MHC分子的種類(lèi)
不同的MHC編碼的產(chǎn)物功能不同。
主要組織相容性復合體
MHC class Ⅱ（MHC Ⅱ）：只位于抗原提呈細胞（APC)上，如巨噬細胞等。這類(lèi)提供則是細胞外部的情況，像是組織中有細菌侵入，則巨噬細胞進(jìn)行吞食后，把細菌碎片利用MHC提示給輔助T細胞，啟動(dòng)免疫反應。
MHC class Ⅲ (MHC Ⅲ) ：主要編碼補體成分，腫瘤壞死因子（TNF），熱休克蛋白70（HSP70)和21羥化酶基因（CYP21A和CYP21B)。
2、MHC分子的生理意義
MHC抗原最初是作為移植抗原而被發(fā)現的，是引起移植排斥的主要抗原系統。這種抗原不合，即可引起受體的免疫應答，排斥移植的供體組織。70年代后證明MHC分子還具有重要的免疫生理功能。
MHC分子在免疫應答過(guò)程中參與抗原識別。70年代R.M.津克納澤爾等在小鼠實(shí)驗中發(fā)現殺傷 T細胞在殺傷感染病毒的靶細胞時(shí)，只能殺傷同系感染靶細胞，而對不同系的感染靶細胞則無(wú)殺傷作用，稱(chēng)這種現象為遺傳限制性。隨后證明殺傷T細胞與靶細胞的MHC必需一致才有殺傷作用，因此又稱(chēng)此現象為MHC限制性。
這揭示了MHC在T細胞識別異種抗原中的作用。進(jìn)一步的研究證明T4的T細胞在識別異種抗原時(shí)受MHCⅡ類(lèi)分子限制，而T8的T細胞識別異種抗原時(shí)受MHCⅠ類(lèi)分子限制。這種限制性的機制是：T細胞通過(guò)其抗原識別受體，可同時(shí)識別異種抗原決定簇和自己MHC分子形成的新的復合抗原決定簇。
MHC基因
小鼠H-2復合體結構示意圖
HLA復合體基因簡(jiǎn)圖
各種脊椎動(dòng)物都有自己的MHC，除了人的HLA和小鼠的H2外，恒河猴、黑猩猩、狗、兔、豚鼠、大鼠和雞的MHC分別稱(chēng)為RhLA、ChLA、DLA、RLA、GpLA、AgBⅠ（H-1Ⅰ）和B。
1980年諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎頒給了巴努·貝納塞拉夫（Baruj Benacerraf）、吉羅格·D·斯奈爾（George D.Snell）和讓·多塞（Jean Dausset，三人的研究為移植免疫學(xué)的確立奠定了基礎。貝納塞拉夫是美國醫學(xué)家和免疫學(xué)家, 在研究器官移植排斥現象時(shí), 發(fā)現了MHC（主要組織相容性復合體）中的免疫應答基因（Ir）, 指出免疫現象由此基因所控制, 將免疫學(xué)在遺傳學(xué)的基礎上推向了高潮。
斯奈爾是美國免疫學(xué)家, 他通過(guò)對小鼠的組織移植實(shí)驗提出: 不同個(gè)體間組織的可移植性是由細胞表面的特定抗原決定的, 即組織相容性抗原（也稱(chēng)H抗原）, 由H基因控制。這種基因存在于某一染色體的有限區域, 這一區域被稱(chēng)為主要組織相容性復合體（MHC）。多塞是法國免疫學(xué)家, 他發(fā)現了人類(lèi)白細胞抗原（HLA）和決定這些抗原的基因HLA基因, 即相當于小鼠的H基因; 還證實(shí)人類(lèi)和其他許多動(dòng)物都具有MHC。
MHC基因結構特點(diǎn)
例如：小鼠H-2：17號染色體：6號染色體短臂（6P21.31），全長(cháng)3600-4000kb，224個(gè)基因座位（128個(gè)功
能基因，96個(gè)假基因）。
MHC的多態(tài)性的意義：
1 .擴大種群對抗原肽的提呈范圍，有利于維持種群的生存與延續。
（HLA產(chǎn)物的多態(tài)性主要表現在抗原結合槽的氨基酸殘基在組成和序列上不同）
2 .不利于器官移植中供體的選擇。
HLA研究
HLA復合體位于第6號染色體短臂上大約4000kb范圍內，由一群密切連鎖的基因組成。HLA復合體是迄今已知的人體最復雜的基因體系。從著(zhù)絲點(diǎn)一側起依次為Ⅱ類(lèi)基因、Ⅲ類(lèi)基因和Ⅰ類(lèi)基因區域所在。
HLAⅠ類(lèi)、Ⅱ類(lèi)分子結構示意圖
現在證明，在Ⅱ類(lèi)基因區內存在與內源性抗原處理和遞呈相關(guān)的基因，即LMP和TAP。LMP又稱(chēng)蛋白酶體相關(guān)基因（proteasome-related gene），由LMP2和LMP7兩個(gè)基因組成，其編碼產(chǎn)物L(fēng)MP(low molecular mass polypeptide or large multifunctional protease）與內源性抗原的處理有關(guān)。TAP為多肽轉運體基因，包括TAP1和TAP2兩個(gè)基因，其編碼產(chǎn)物TAP(transporter of antigenic peptides）與抗原肽的轉運有關(guān)。HLA復合體Ⅰ類(lèi)和Ⅱ類(lèi)區基因名稱(chēng)見(jiàn)表5.1。
Ⅲ類(lèi)基因區內已定位的至少有36個(gè)基因，其中與免疫系統有關(guān)的基因有C4B、C4A、C2、Bf、腫瘤壞死因子（TNFA、TNFB）和熱休克蛋白70(HSP70），分別編碼C4、C2、B因子、TNF-α、TNF-β和HSP70分子。在C4B兩側，還有與免疫系統無(wú)明顯關(guān)系的CYP21B和CYP21A兩個(gè)基因，編碼21-羥化酶。大多數Ⅲ類(lèi)基因產(chǎn)物合成后分泌到體液中去。具體內容見(jiàn)有關(guān)章節。HSP70主要在胞漿內，與其他蛋白質(zhì)肽鏈的折疊、轉位有關(guān)，亦可見(jiàn)于MΦ細胞和B細胞的內體（endosome）和膜表面，其作用為阻止內體中抗原的降解，并使之與Ⅱ類(lèi)分子聯(lián)合。
基因名稱(chēng)
HLA復合體Ⅰ類(lèi)和Ⅱ類(lèi)基因區內的基因名稱(chēng)
I類(lèi)基因區 | Ⅱ類(lèi)基因區 | ||
HLA-A | HLA-DRA | HLA-DQA1 | HLA-DRB |
HLA-B | HLA-DRB1 | HLA-DQB1 | HLA-DRB |
HLA-C | HLA-DRB2 | HLA-DQA2 | HLA-DRB |
HLA-E | HLA-DRB3 | HLA-DQB2 | HLA-DRB |
HLA-F | HLA-DRB4 | HLA-DQB3 |
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HLA與疾病
研究發(fā)現許多疾病與某些HLA等位基因或HLA單倍型確實(shí)呈現明顯的相關(guān)性。與HLA抗原相關(guān)的疾病有幾個(gè)應當注意的特點(diǎn)：病因和病理生理機理未明，以遺傳模式分布但為弱的外顯率；與免疫異常相關(guān)；對生殖影響很少或沒(méi)有影響。
可用群體和家系研究來(lái)證實(shí) HLA復合體內標記基因與各種疾病狀態(tài)的相關(guān)性。因為群體研究易于進(jìn)行，所以有關(guān)資料多來(lái)源于這種研究。具體疾病與某些具體HLA抗原的相關(guān)性通過(guò)計算相對風(fēng)險性(RR)來(lái)定量，相對風(fēng)險性可表述為具有疾病相關(guān) HLA抗原的個(gè)體與缺乏這種抗原的個(gè)體相比發(fā)生該種疾病的機會(huì )。RR越高，在病人群體中該抗原的頻率越高。以具有 HLA-B27的強直性脊椎炎病人為例。美國患該病的高加索人種90%具有HLA-B27，美國高加索人種對照者的具有率接近9%。RR=(90×91)÷(10×9)=91。因此，HLA-B27陽(yáng)性個(gè)體發(fā)生該病的風(fēng)險性是 HLA-B27陰性個(gè)體的91倍。因為不同種族之間某種抗原的頻率通常有明顯的不同。所以有必要在同種族中比較病人和對照者。例如，HLA-B27見(jiàn)于48%的患強直性脊椎炎的美國黑人，只見(jiàn)于 2%美國黑人對照者，則RR=45。
已經(jīng)發(fā)現很多疾病與某種抗原相關(guān)。 HLA與疾病的相關(guān)性可分為統計學(xué)上較為肯定的相關(guān)性、可能相關(guān)性及潛在相關(guān)性幾組。具肯定相關(guān)性的有：強直性脊椎炎（抗原為B27）、賴(lài)特爾氏綜合征(B27)、急性前葡萄膜炎(B27)、青少年風(fēng)濕性關(guān)節炎(B27)、乳糜瀉(B8)、突眼性甲狀腺腫(B8，DW3)、重癥肌無(wú)力(B8，DR3)、皰疹性皮炎(B8)、慢性活動(dòng)性肝炎(BW6，DR8)、青少年糖尿病(B8，DR3)、多發(fā)性硬化(B7，DR2)。具可能相關(guān)性的有：系統性紅斑狼瘡(DR3)、天皰瘡(B13)、自身溶血性貧血(A3)、脊髓灰質(zhì)炎(A3，B7)、貝赫切特氏病(B5)。具有潛在相關(guān)性的有：急性淋巴細胞白血病(A2，B12)、慢性腎小球腎炎(A2)、麻風(fēng)(B14)、霍奇金氏病(A1，B8)。
參考資料
[1]
與免疫學(xué)有關(guān)的諾貝爾獎簡(jiǎn)介 · 360個(gè)人圖書(shū)館[引用日期2015-09-19]
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